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Tamoxifen Per le donne con Carcinoma duttale in situ (DCIS) e le donne ad alto rischio di cancro al seno eventi gravi e pericolose per la vita associata con Tamoxifene nello scenario di riduzione del rischio (donne ad alto rischio per il cancro e le donne con carcinoma duttale in situ) sono tumori maligni dell'utero, ictus e embolia polmonare. I tassi di incidenza di questi eventi sono stati stimati dallo studio NSABP P-1 (vedi Farmacologia Clinica. Studi clinici. Riduzione del Breast Cancer Incidence in alto rischio le donne). neoplasie uterine consistono sia adenocarcinoma (tasso di incidenza per 1.000 anni-donna di 2.20 per il Tamoxifene contro 0,71 per il placebo) endometriale e sarcoma uterino (tasso di incidenza per 1.000 anni-donna di 0,17 per tamoxifene vs 0,4 per il placebo) *. Per l'ictus, il tasso di incidenza per 1.000 anni-donna era 1,43 per tamoxifene vs 1,00 per il placebo **. Per embolia polmonare, il tasso di incidenza per 1.000 anni-donna era 0,75 per Tamoxifene rispetto a 0,25 per il placebo **. Alcuni dei colpi, embolia polmonare, e neoplasie uterine sono stati fatali. Gli operatori sanitari dovrebbero discutere i potenziali benefici contro i rischi potenziali di questi gravi eventi con le donne ad alto rischio di cancro al seno e le donne con carcinoma duttale in situ considerando Tamoxifene per ridurre il rischio di sviluppare il cancro della mammella. I benefici di tamoxifene superiori ai rischi nelle donne già con diagnosi di cancro al seno. * Dati di follow-up L'ultimo aggiornamento a lungo termine (durata mediana del follow-up è 6,9 anni) da NSABP P-1 studio. Vedi AVVERTENZE. Effetti sull'utero-cancro dell'endometrio uterino e Sarcoma. ** Vedere la Tabella 3 in Farmacologia Clinica. Studi clinici. Tamoxifen Descrizione Tamoxifen compresse citrato USP, un antiestrogeno non steroidei, sono per la somministrazione orale. Ogni compressa contiene 10 mg o 20 mg Tamoxifen (equivalente a 15,2 mg o 30,4 mg, rispettivamente, del Tamoxifene citrato, USP). Ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio (monoidrato), magnesio stearato, polietilene glicole 400, povidone, amido di mais, e biossido di titanio. Chimicamente, Tamoxifen è la trans-isomero di un derivato trifeniletilene. Il nome chimico è (Z) 2- [4- (1,2-difenil-1-butenil) fenossi] - N. N - dimethylethanamine propanetricarboxylate 2-idrossi-1,2,3 (di 1: 1). La formula di struttura, formula empirica e peso molecolare sono i seguenti: C 32 H 37 NO 8 P. M. 563,62 Tamoxifene citrato ha un pKa & rsquo; di 8,85, la solubilità di equilibrio in acqua a 37 & deg; C è di 0,5 mg / mL e 0,02 N HCl a 37 & deg; C, è di 0,2 mg / mL. Tamoxifen - Farmacologia Clinica Tamoxifene citrato è un agente non steroidei che ha dimostrato potenti proprietà antiestrogenica nei sistemi di collaudo animale. Gli effetti antiestrogenica possono essere correlati alla sua capacità di competere con gli estrogeni per i siti nei tessuti bersaglio come il seno vincolante. Tamoxifen inibisce l'induzione del carcinoma mammario di ratto indotta da dimetilbenzantracene (DMBA) e provoca la regressione dei tumori DMBA-indotta già stabilite. In questo modello di ratto, Tamoxifen sembra esercitare i suoi effetti antitumorali legando i recettori degli estrogeni. Nel citosol derivati da adenocarcinomi mammari umani, Tamoxifen compete con estradiolo per le proteine del recettore degli estrogeni. Assorbimento e la distribuzione A seguito di una singola dose orale di 20 mg Tamoxifen, una concentrazione media massima nel plasma di 40 ng / mL (35 a 45 gamma ng / ml) si verificava circa 5 ore dopo la somministrazione. La diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tamoxifene è bifasica con una eliminazione emivita terminale di circa 5 a 7 giorni. La concentrazione media di picco plasmatico di N-desmetil Tamoxifen è 15 ng / ml (range da 10 a 20 ng / mL). La somministrazione cronica di 10 mg Tamoxifen dato due volte al giorno per 3 mesi per i pazienti risultati in concentrazioni medie plasmatiche allo steady-state di 120 ng / ml (range 67-183 ng / ml) per Tamoxifene e 336 ng / ml (range 148-654 ng / mL) per N-desmetil Tamoxifene. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state medi di Tamoxifene e N-desmetil Tamoxifene dopo la somministrazione di 20 mg Tamoxifen una volta al giorno per 3 mesi sono 122 ng / ml (range 71-183 ng / mL) e 353 ng / ml (range 152-706 ng / mL), rispettivamente. Dopo l'inizio della terapia, le concentrazioni di steady-state per Tamoxifene sono raggiunti in circa 4 settimane e le concentrazioni allo steady-state per N-desmetil Tamoxifene sono raggiunti in circa 8 settimane, suggerendo una emivita di circa 14 giorni per questo metabolita. In uno stato stazionario, studio crossover di 10 mg compresse Tamoxifene somministrato due volte al giorno rispetto a 20 mg Tamoxifen citrate compresse dato una volta al giorno, il 20 mg compresse Tamoxifen citrate era bioequivalente alle compresse 10 mg Tamoxifen Citrate. Metabolismo Tamoxifene è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. N-desmetil Tamoxifen è il principale metabolita trovato nei pazienti & rsquo; plasma. L'attività biologica di N-demetilato Tamoxifen sembra essere simile a quella di Tamoxifen. 4 HydroxyTamoxifen e una catena laterale alcol primario derivato del Tamoxifene sono stati identificati come metaboliti minori nel plasma. Tamoxifene è un substrato del citocromo P-450 3A, 2C9 e 2D6, e un inibitore della glicoproteina-P. Escrezione Gli studi in donne che ricevono 20 mg di 14 C Tamoxifene hanno dimostrato che circa il 65% della dose somministrata è stato escreto dal corpo per un periodo di 2 settimane con l'escrezione fecale come principale via di eliminazione. Il farmaco viene escreto principalmente come coniugati polari, con farmaco immodificato e dei suoi metaboliti non coniugati rappresentano meno del 30% della radioattività fecale totale. Popolazioni speciali Gli effetti di età, sesso e razza sulla farmacocinetica di Tamoxifene non sono stati determinati. Gli effetti di riduzione della funzionalità epatica sul metabolismo e la farmacocinetica di Tamoxifen non sono stati determinati. La farmacocinetica di Tamoxifene e N-desmetil Tamoxifene sono stati caratterizzati utilizzando una analisi farmacocinetica di popolazione con i campioni sparsi per paziente ottenuti da 27 pazienti pediatrici di sesso femminile di età compresa tra 2 a 10 anni arruolati in uno studio volto a valutare la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di Tamoxifene nel trattamento McCune-Albright sindrome. Dati Rich da due studi di farmacocinetica citrato Tamoxifen nei quali 59 donne in postmenopausa con cancro al seno hanno completato gli studi sono stati inclusi nell'analisi per determinare il modello farmacocinetico strutturale per tamoxifene. Un modello di un solo compartimento ha fornito la soluzione migliore per i dati. Nei pazienti pediatrici, una concentrazione media allo stato stazionario picco plasmatico (C ss, max) e l'AUC erano di 187 ng / ml e 4.110 ng h / ml, rispettivamente, e C ss, max si è verificato a circa 8 ore dopo la somministrazione. Liquidazione (CL / F) come il peso corporeo adeguato in pazienti pediatrici di sesso femminile è stato di circa 2,3 volte superiore a quello femminile pazienti con cancro mammario. Nel più giovane coorte di pazienti pediatrici di sesso femminile (da 2 a 6 anni), CL / F era 2,6 volte superiore; nella zona più antica di coorte (da 7 a 10,9 anni) CL / F era pari a circa 1,9 volte più elevata. L'esposizione a N-desmetil Tamoxifene era comparabile tra i pazienti pediatrici e adulti. La sicurezza e l'efficacia del Tamoxifene per le ragazze di età compresa tra 2 e 10 anni con sindrome di McCune-Albright e pubertà precoce non sono stati studiati oltre un anno di trattamento. Non sono stati stabiliti gli effetti a lungo termine della terapia con tamoxifene nelle donne. Negli adulti trattati con Tamoxifene un aumento dell'incidenza di tumori uterini, ictus e embolia polmonare è stato notato (vedi boxed warning). Interazioni farmacologiche Studi in vitro hanno dimostrato che l'eritromicina, ciclosporina, la nifedipina e diltiazem competitivo formazione inibito di N-desmetil Tamoxifene con apparente K 1 su 20, 1, 45 e 30 & micro; M, rispettivamente. Il significato clinico di questi studi in vitro è sconosciuto. Tamoxifene ha ridotto la concentrazione plasmatica di letrozolo del 37% quando questi farmaci sono stati somministrati in concomitanza. Rifampicina, un citocromo P-450 3A4 induttore ridotto Tamoxifene AUC e la Cmax del 86% e 55%, rispettivamente. Aminoglutetimide riduce le concentrazioni plasmatiche Tamoxifen e N-desmetil tamoxifene. Medrossiprogesterone riduce le concentrazioni plasmatiche di N-desmetil, ma non Tamoxifen. Nello studio adiuvante anastrozolo, la somministrazione concomitante di anastrozolo e tamoxifene in pazienti con cancro al seno riduce la concentrazione plasmatica di anastrozolo del 27% rispetto a quelli ottenuti con la sola anastrozolo; tuttavia, la co-somministrazione non ha influenzato la farmacocinetica di tamoxifene o N-desmethylTamoxifen (vedi PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci). Tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con anastrozolo. Studi clinici Carcinoma mammario metastatico donne in premenopausa (Tamoxifen vs ablazione) Tre studi prospettici randomizzati (Ingle, Pritchard, Buchanan) rispetto Tamoxifen per l'ablazione delle ovaie (ovariectomia o irradiazione ovarica) in donne in premenopausa con carcinoma mammario avanzato. Anche se il tasso obiettivo di risposta, il tempo al fallimento del trattamento, e la sopravvivenza erano simili con entrambi i trattamenti, l'accantonamento limitata paziente ha impedito una dimostrazione di equivalenza. In un'analisi panoramica dei dati di sopravvivenza dai 3 studi, l'hazard ratio per la morte (Tamoxifen / ablazione ovarica) è stato 1.00, con due facciate 95% intervalli di confidenza dei 0,73 a 1,37. Elevati di siero e plasma gli estrogeni sono stati osservati nelle donne in premenopausa che ricevono Tamoxifene, ma i dati provenienti da studi randomizzati non suggerire un effetto negativo di questo aumento. Un numero limitato di pazienti in premenopausa con una progressione della malattia durante la terapia con tamoxifene risposto a successiva ablazione ovarica. cancro al seno maschile risultati pubblicati da 122 pazienti (119 valutabili) e studi di casi in 16 pazienti (13 valutabili) trattati con Tamoxifene hanno dimostrato che il Tamoxifene è efficace per il trattamento palliativo del cancro della mammella maschile. Sessantasei di questi 132 pazienti valutabili hanno risposto al Tamoxifene che rappresenta un tasso di risposta obiettiva del 50%. Panoramica La Breast Cancer Trialists precoce & rsquo; Collaborative Group (EBCTCG) ha condotto una panoramica di tutto il mondo della terapia adiuvante sistemica per il tumore mammario in fase iniziale nel 1985, 1990 e di nuovo nel 1995. Nel 1998, 10 dei dati di outcome anno sono stati segnalati per 36,689 donne in 55 studi randomizzati di adiuvante tamoxifene con dosi di 20 a 40 mg / giorno per 1 a 5+ anni. Venticinque per cento dei pazienti ha ricevuto 1 anno o meno di un trattamento di prova, il 52% ha ricevuto 2 anni, e il 23% ha ricevuto circa 5 anni. Quarantotto per cento dei tumori sono stati recettore degli estrogeni (ER) positivo (& gt; 10 fmol / mg), il 21% erano ER poveri (& lt; 10 fmol / l), e il 31% erano ER sconosciuta. Tra 29,441 pazienti con cancro al seno ER positivo o sconosciuta, il 58% sono stati stipulati gli studi che confrontano Tamoxifen a nessuna terapia adiuvante e il 42% sono stati inseriti in studi di confronto Tamoxifene in combinazione con la chemioterapia contro sola la stessa chemioterapia. Tra questi pazienti, il 54% ha avuto nodo positivo malattia e il 46% ha avuto nodo malattia negativo. Tra le donne con cancro al seno ER positivo o sconosciuto e linfonodi positivi che hanno ricevuto circa 5 anni di trattamento, la sopravvivenza globale a 10 anni è stata del 61,4% per il Tamoxifen vs 50,5% per il controllo (2p logrank & lt; 0,00001). Il tasso di libera da recidive a 10 anni è stato 59,7% per Tamoxifene rispetto al 44,5% per il controllo (2p logrank & lt; 0,00001). Tra le donne con cancro al seno ER positivo o sconosciuto e linfonodi negativi che hanno ricevuto circa 5 anni di trattamento, la sopravvivenza globale a 10 anni è stata del 78,9% per Tamoxifene contro il 73,3% per il controllo (2p logrank & lt; 0,00001). Il tasso di libera da recidive a 10 anni è stata del 79,2% per Tamoxifene contro il 64,3% per il controllo (2p logrank & lt; 0,00001). L'effetto della durata prevista del Tamoxifen può essere descritto come segue. Nelle donne con carcinoma della mammella ER positivo o sconosciuti ricevere 1 anno o meno, 2 anni o di circa 5 anni di Tamoxifene, le riduzioni proporzionali di mortalità erano il 12%, 17% e 26%, rispettivamente (tendenza significativa al 2p & lt; 0,003). Le corrispondenti riduzioni di recidiva del cancro al seno sono stati il 21%, 29% e 47% (tendenza significativa al 2p & lt; 0,00001). Il beneficio è meno chiara per le donne con ER poveri cancro al seno nei quali la riduzione proporzionale recidive è stata del 10% (2p = 0.007) per la durata di tutti presi insieme, o 9% (2p = 0.02) se si escludono i tumori al seno controlaterale. La corrispondente riduzione della mortalità è stata del 6% (NS). Gli effetti di circa 5 anni di Tamoxifene sulla recidiva e la mortalità erano simili indipendentemente dall'età e chemioterapia concomitante. Non c'era alcuna indicazione che dosaggi superiori a 20 mg al giorno erano più efficaci. processo Anastrozolo adiuvante ATAC & ndash; studio di anastrozolo rispetto a tamoxifene per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce Uno studio adiuvante anastrozolo è stato condotto in 9.366 donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile che sono stati randomizzati a ricevere un trattamento adiuvante sia con anastrozolo 1 mg al giorno, Tamoxifen 20 mg al giorno, o una combinazione di questi due trattamenti per 5 anni o fino a recidiva della malattia. Ad un follow-up mediano di 33 mesi, la combinazione di anastrozolo e tamoxifene non ha dimostrato alcun beneficio efficacia rispetto alla terapia con tamoxifene, solo tutti i pazienti così come dell'ormone sottopopolazione positivo ai recettori. Questo braccio di trattamento è stato interrotto dal processo. Si prega di fare riferimento alla Farmacologia Clinica. Popolazioni speciali e interazioni tra farmaci; PRECAUZIONI. Test di laboratorio ; PRECAUZIONI. Interazioni farmacologiche e reazioni avverse per le informazioni di sicurezza da questo processo. Si prega di fare riferimento alle informazioni prescrittive complete per anastrozolo 1 mg compresse per ulteriori informazioni su questo processo. I pazienti nei due gruppi in monoterapia dello studio ATAC sono stati trattati per un periodo mediano di 60 mesi (5 anni) e seguiti per un periodo mediano di 68 mesi. La sopravvivenza libera da malattia nella popolazione intent-to-treat è stata statisticamente significativamente migliorata [hazard ratio (HR) = 0,87, 95% CI: 0,78, 0,97, p = 0,0127] nel braccio anastrozolo rispetto al braccio Tamoxifene. Nodo positivo & ndash; studi individuali Due studi (Hubay e NSABP B-09) hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia dopo mastectomia radicale radicale o modificati nelle donne o le donne a 50 anni di età o più anziani con tumore al seno chirurgicamente curabile con linfonodi ascellari positivi in post-menopausa, quando Tamoxifene è stato aggiunto al citotossica adiuvante chemioterapia. Nello studio Hubay, Tamoxifen è stato aggiunto al "basso dosaggio" CMF (ciclofosfamide, methotrexate e fluorouracile). Nel NSABP B-09 studio, Tamoxifen è stato aggiunto al melphalan [L-fenilalanina mostarda (P)] e fluorouracile (F). Nello studio Hubay, i pazienti con un positivo del recettore dell'estrogeno (più di 3 fmol) avevano più probabilità di trarre beneficio. Nello studio NSABP B-09 di età le donne dai 50 ai 59 anni, solo le donne con estrogeni e progesterone livelli dei recettori 10 fmol o superiore chiaramente beneficiato, mentre c'è stata una tendenza non statisticamente significativo verso effetti avversi nelle donne con estrogeni e livelli di recettore del progesterone meno di 10 fmol. In donne di età 60 al 70 anni, c'è stata una tendenza verso un effetto benefico di Tamoxifen senza alcuna chiara relazione agli estrogeni o progesterone stato del recettore. Tre studi prospettici (ECOG-1178, Toronto, NATO) con Tamoxifen adjuvantly come agente singolo ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia a seguito totale mastectomia e dissezione ascellare per le donne in postmenopausa con linfonodi ascellari positivi rispetto al placebo / nessun controllo di trattamento. Lo studio NATO ha anche dimostrato un beneficio di sopravvivenza globale. Nodo negativo & ndash; studi individuali NSABP B-14 uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, rispetto Tamoxifen al placebo nelle donne con linfonodi ascellari negativi, recettore per gli estrogeni positivi (& ge; 10 fmol / mg citoplasma proteine) il cancro al seno (come terapia adiuvante in seguito totale mastectomia e dissezione ascellare, o la resezione segmentale, la dissezione ascellare, e la radiazione del seno). Dopo cinque anni di trattamento, ci fu un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da malattia nelle donne in trattamento con tamoxifene. Questo beneficio era evidente sia nelle donne sotto i 50 anni e nelle donne in o oltre i 50 anni. Un ulteriore studio randomizzato (NATO) ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia per Tamoxifene rispetto a nessuna terapia adiuvante dopo mastectomia totale e dissezione ascellare nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario linfonodi ascellari negativi. In questo studio, i benefici del Tamoxifen sembravano essere indipendente dallo stato dei recettori degli estrogeni. Durata della terapia Nella panoramica EBCTCG 1995, la riduzione della recidiva e la mortalità è stata maggiore in quegli studi che hanno utilizzato Tamoxifen per circa 5 anni rispetto a quelli che hanno usato Tamoxifene per un breve periodo di terapia. Nello studio NSABP B-14, in cui i pazienti sono stati randomizzati a Tamoxifen 20 mg / die per 5 anni rispetto al placebo e sono stati libera da malattia al termine di questo periodo di 5 anni sono stati offerti rerandomization per altri 5 anni di tamoxifene o placebo . Con 4 anni di follow-up dopo questo rerandomization, il 92% delle donne che hanno ricevuto 5 anni di Tamoxifene erano vivi e liberi da malattia, rispetto al 86% delle donne in programma per ricevere i 10 anni di Tamoxifene (p = 0,003). sopravvivenze complesso erano 96% e 94%, rispettivamente (p = 0,08). I risultati dello studio B-14 suggeriscono che la prosecuzione della terapia oltre i 5 anni non fornisce ulteriori benefici. Uno studio scozzese di 5 anni di tamoxifene vs trattamento indefinito trovato una sopravvivenza libera da malattia del 70% nel gruppo di cinque anni e il 61% nel gruppo a tempo indeterminato, con 6,2 anni follow-up mediano (HR = 1,27, 95% CI : 0,87-1,85). In un ampio studio randomizzato condotto dal Breast Swedish Cancer Cooperative Group di adiuvante Tamoxifen 40 mg / die per 2 o 5 anni, la sopravvivenza globale a 10 anni è stimato a 80% nei pazienti del gruppo Tamoxifen cinque anni, rispetto ai 74 % tra i pazienti corrispondenti nel gruppo di trattamento 2 anni (p = 0,03). La sopravvivenza libera da malattia a 10 anni è stata del 73% nel gruppo di 5 anni e il 67% nel gruppo 2 anni (p = 0.009). Rispetto a 2 anni di trattamento Tamoxifene, 5 anni di trattamento portato ad una leggermente maggiore riduzione dell'incidenza di cancro al seno controlaterale a 10 anni, ma questa differenza non era statisticamente significativa. carcinoma mammario controlaterale L'incidenza del carcinoma della mammella controlaterale è ridotta nei pazienti con carcinoma mammario in premenopausa (e post-menopausa) che ricevono Tamoxifene rispetto al placebo. I dati sul cancro al seno controlaterale sono disponibili da 32.422 su 36.689 pazienti nel 1995 analisi panoramica del seno precoce del cancro Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Negli studi clinici con Tamoxifene 1 anno o meno, 2 anni, e circa 5 anni di durata, la riduzione proporzionale del tasso di incidenza di cancro al seno controlaterale tra le donne trattate con Tamoxifene sono stati il 13% (NS), il 26% (2p = 0.004) e 47% (2p & lt; 0,00001), con un trend significativo che favorisce più durata Tamoxifene (2p = 0.008). Le riduzioni proporzionali l'incidenza del cancro al seno controlaterale erano indipendenti dall'età e dallo stato ER del tumore primario. Il trattamento con circa 5 anni di Tamoxifene ha ridotto il tasso di incidenza annuale di cancro al seno controlaterale dal 7,6 per 1.000 pazienti nel gruppo di controllo rispetto a 3,9 per 1.000 pazienti nel gruppo Tamoxifene. In un ampio studio randomizzato in Svezia (Stoccolma prova) di adiuvante Tamoxifen 40 mg / die per 2 a 5 anni, l'incidenza di secondi tumori al seno primario è stato ridotto del 40% (p & lt; 0,008) su Tamoxifene rispetto al controllo. Nello studio NSABP B-14 in cui i pazienti sono stati randomizzati a Tamoxifen 20 mg / die per 5 anni vs placebo, l'incidenza di secondi tumori al seno primario è stato anche significativamente ridotto (p & lt; 0,01). Nel NSABP B-14, il tasso annuo di carcinoma mammario controlaterale era 8,0 per 1.000 pazienti nel gruppo placebo rispetto a 5,0 per 1.000 pazienti nel gruppo Tamoxifene, a 10 anni dalla prima randomizzazione. Carcinoma duttale in situ NSABP B-24, in doppio cieco, randomizzato incluso donne con carcinoma duttale in situ (DCIS). Questo studio ha confrontato l'aggiunta di tamoxifene o placebo al trattamento con la terapia lumpectomia e radioterapia per le donne con carcinoma duttale in situ. L'obiettivo principale era determinare se i 5 anni di terapia con tamoxifene (20mg / die) ridurrebbe l'incidenza di cancro mammario invasivo nel ipsilaterale (lo stesso) o controlaterale (il contrario) del seno. In questo studio 1.804 donne sono state randomizzate a ricevere Tamoxifene o placebo per 5 anni: le donne 902 sono stati randomizzati a Tamoxifene 10 mg due volte al giorno e 902 le donne sono state randomizzate a placebo. Al 31 dicembre 1998 i dati di follow-up erano disponibili per 1.798 donne e la durata mediana del follow-up era di 74 mesi. I gruppi Tamoxifene e placebo erano ben bilanciate per fattori demografici e prognostici al basale. Oltre l'80% dei tumori era inferiore o uguale a 1 cm nella loro dimensione massima, non erano palpabili e sono stati rilevati mediante mammografia solo. Oltre il 60% della popolazione in studio era in post-menopausa. Nel 16% dei pazienti, il margine del campione asportato è stato segnalato come essere positivo dopo l'intervento chirurgico. Circa la metà dei tumori sono stati segnalati per contenere la necrosi comedo. Per l'endpoint primario, l'incidenza di cancro mammario invasivo è stato ridotto del 43% tra le donne assegnate al Tamoxifene (44 casi-Tamoxifen, 74 casi-placebo; p = 0,004; rischio relativo (RR) = 0,57, 95% CI: 0.39 a 0.84). Non sono disponibili dati riguardanti lo stato ER dei tumori invasivi. La distribuzione fase dei tumori invasivi al momento della diagnosi era simile a quello riportato ogni anno nella base di dati SEER. I risultati sono riportati nella tabella 1. Per ogni endpoint i seguenti risultati vengono presentati: il numero di eventi e di tasso per 1.000 donne ogni anno per il placebo e gruppi Tamoxifen; e il rischio relativo (RR) e la sua associata intervallo di confidenza 95% (CI) tra il Tamoxifene e placebo. I rischi relativi a meno di 1,0 indicano un beneficio della terapia con tamoxifene. I limiti degli intervalli di confidenza possono essere utilizzati per valutare la significatività statistica dei benefici della terapia Tamoxifen. Se il limite superiore del CI è inferiore a 1,0, quindi esiste un beneficio statisticamente significativo. Tabella 1: maggiori risultati della NSABP B-24 Trial * Dati di follow-up aggiornati (mediana 8,1 anni) La sopravvivenza è risultata simile nel gruppo placebo e gruppi tamoxifene. A 5 anni dall'entrata studio, la sopravvivenza era del 97% per entrambi i gruppi. Riduzione del Breast Cancer Incidence in High Donne rischio La Breast Cancer Prevention Trial (BCPT, NSABP P-1) è stato uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con un obiettivo primario per determinare se 5 anni di terapia con tamoxifene (20 mg / die) ridurrebbe l'incidenza di mammario invasivo cancro nelle donne ad alto rischio per la malattia (vedi INDICAZIONI E USO). Gli obiettivi secondari includevano una valutazione della incidenza di cardiopatia ischemica; gli effetti sulla incidenza di fratture ossee; e altri eventi che potrebbero essere associati con l'uso di Tamoxifene, tra cui: cancro endometriale, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ictus, e la formazione della cataratta e chirurgia (vedi AVVERTENZE). La Gail modello è stato utilizzato per il calcolo previsto il rischio di cancro al seno per le donne che avevano meno di 60 anni di età e non avevano carcinoma lobulare in situ (LCIS). I seguenti fattori di rischio sono stati utilizzati: età; numero di parenti di primo grado di sesso femminile con il cancro al seno; precedenti biopsie al seno; presenza o assenza di iperplasia atipica; nulliparità; età al primo parto in diretta; e l'età al menarca. A cinque anni ha predetto il rischio di cancro al seno del & ge; 1,67% è stato richiesto per l'ingresso nel processo. In questo studio, 13.388 donne di almeno 35 anni di età sono stati randomizzati a ricevere o Tamoxifen o placebo per cinque anni. La durata mediana del trattamento è stata di 3,5 anni. Alla data del 31 gennaio 1998, i dati di follow-up è disponibile per 13.114 donne. Ventisette per cento delle donne randomizzate a placebo (1.782) e il 24% delle donne randomizzate a tamoxifene (1.596) ha completato 5 anni di terapia. Le caratteristiche demografiche di donne sul processo con dati di follow-up sono riportati nella tabella 2. Tabella 2: Caratteristiche demografiche delle donne nella NSABP P-1 Trial Età al primo parto in diretta (anni). Età al menarca # Di parenti di primo grado con cancro al seno # Di precedenti biopsie al seno Storia di iperplasia atipica nel seno Storia di LCIS all'ingresso 5 anni il rischio di cancro al seno predetto (%) I risultati sono riportati nella Tabella 3. Dopo un follow-up mediano di 4,2 anni, l'incidenza di carcinoma mammario invasivo è stato ridotto del 44% tra le donne assegnate al Tamoxifene (86 casi-Tamoxifen, 156 casi-placebo; p & lt; 0.00001; relativa rischio (RR) = 0,56, 95% CI: 0,43-0,72). Una riduzione dell'incidenza del cancro al seno è stato visto in ciascun gruppo di età prospetticamente specificato (& le; 49, 50 a 59, e ge; 60), in donne con o senza LCIS, in ciascuno dei livelli di rischio assoluto indicati nella Tabella 3. Una diminuzione non significativa nell'incidenza del carcinoma duttale in situ (DCIS) è stato visto (23 Tamoxifen, 35 con placebo; RR = 0.66, 95% CI: 0,39-1,11). Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di infarti del miocardio, angina grave, o ischemici acuti eventi cardiaci tra i due gruppi (61 Tamoxifen, 59 con placebo; RR = 1.04, 95% CI: 0,73-1,49). Nessuna differenza nella mortalità generale (53 decessi nel gruppo Tamoxifene contro 65 morti nel gruppo placebo) era presente. è stata osservata alcuna differenza nella mortalità per cancro al seno legati (4 decessi nel gruppo Tamoxifene rispetto al 5 decessi nel gruppo placebo). Anche se c'era una riduzione non significativa del numero di fratture dell'anca (9 su Tamoxifen, 20 con placebo) nel gruppo Tamoxifen, il numero di fratture polso era simile nei due gruppi di trattamento (69 su Tamoxifen, 74 con placebo). Un'analisi per sottogruppi dello studio P-1, suggerisce una differenza di effetto della densità minerale ossea (BMD) relativo alla menopausa stato in pazienti trattati con Tamoxifene. Nelle donne in postmenopausa non vi era alcuna evidenza di perdita ossea della colonna lombare e dell'anca. Al contrario, il tamoxifene è stato associato ad una significativa perdita ossea della colonna lombare e dell'anca nelle donne in premenopausa. I rischi di terapia con tamoxifene includono il cancro dell'endometrio, TVP, PE, ictus, formazione di cataratta e chirurgia della cataratta (vedi tabella 3). Nello studio NSABP P-1, 33 casi di cancro endometriale sono stati osservati nel gruppo tamoxifene vs 14 nel gruppo placebo (RR = 2.48, 95% CI: 1,27-4,92). Trombosi venosa profonda è stata osservata in 30 donne trattate con tamoxifene vs 19 nelle donne che hanno ricevuto placebo (RR = 1.59, 95% CI: 0,86-2,98). Diciotto casi di embolia polmonare sono stati osservati nel gruppo tamoxifene vs 6 nel gruppo placebo (RR = 3,01, IC 95%: 1,15-9,27). Ci sono stati 34 colpi sul braccio Tamoxifene e 24 sul braccio placebo (RR = 1,42, 95% CI: 0.82 a 2.51). formazione di cataratta nelle donne senza cataratta al basale è stata osservata in 540 donne che assumono tamoxifene vs 483 donne trattate con placebo (RR = 1,13, 95% CI: 1,00-1,28). Chirurgia della cataratta (con o senza la cataratta al basale) è stata eseguita in 201 donne che assumono tamoxifene vs 129 donne trattate con placebo (RR = 1,51, 95% CI: 1,21-1,89) (vedi AVVERTENZE). La tabella 3 riassume i principali risultati del NSABP P-1 di prova. Per ogni endpoint, i seguenti risultati sono presentati: il numero di eventi e di tasso per 1.000 donne all'anno per il placebo e gruppi Tamoxifen; e il rischio relativo (RR) e la sua associata intervallo di confidenza 95% (CI) tra Tamoxifene e placebo. I rischi relativi a meno di 1,0 indicano un beneficio della terapia con tamoxifene. I limiti degli intervalli di confidenza possono essere usati per valutare la significatività statistica dei vantaggi o rischi di terapia con tamoxifene. Se il limite superiore del CI è inferiore a 1,0, quindi esiste un beneficio statisticamente significativo. Per la maggior parte dei partecipanti, molteplici fattori di rischio sarebbero stati necessari per l'ammissibilità. Questa tabella considera i fattori di rischio individuale, indipendentemente da altri fattori di rischio coesistenti, per le donne che hanno sviluppato il cancro al seno. Il cinque anni previsto conti di rischio di cancro al seno assoluti per molteplici fattori di rischio in un individuo e dovrebbe fornire la migliore stima del beneficio individuale (vedi INDICAZIONI E USO). Tabella 3. maggiori risultati della NSABP P-1 Trial * Due donne avevano fratture all'anca e al polso e pugnale; Include Colles 'e altri raggio inferiore fratture & Dagger; La richiesta di angioplastica o CABG & sect; Nuovo onde Q all'ECG; nessuna angina o aumento degli enzimi sierici; o angina richiedono il ricovero ospedaliero senza intervento chirurgico e para; dati di follow-up L'ultimo aggiornamento a lungo termine (mediana 6,9 anni) da NSABP P-1 studio aggiunti dopo cut-off per le altre informazioni in questa tabella. # Sette casi sono stati fatali; tre nel gruppo placebo e quattro nel gruppo Tamoxifene & THORN; Tre casi nel gruppo Tamoxifene sono stati fatali e szlig; Tutti tranne tre casi di ciascun gruppo richiesto il ricovero in ospedale & agrave; Sulla base di donne senza cataratta al basale (6.230 Placebo, 6.199 Tamoxifen) & egrave; Tutte le donne (6.707 Placebo, 6.681 Tamoxifen) sono stati riportati i risultati intermedi da 2 studi in aggiunta alla NSABP P-1 di prova esaminare gli effetti di Tamoxifene nel ridurre l'incidenza del cancro al seno. Il primo è stato il processo italiano Tamoxifen prevenzione. In questo le donne di prova di età compresa tra 35 e 70, che avevano avuto un'isterectomia totale tra, sono stati randomizzati a ricevere 20 mg di tamoxifene o placebo per 5 anni. Gli endpoint primari erano verificarsi di, e la morte per carcinoma mammario invasivo. Donne senza eventuali fattori di rischio specifici per il cancro al seno dovevano essere inseriti. Tra il 1992 e il 1997, 5.408 donne sono state randomizzate. Terapia ormonale sostitutiva (HRT) è stato utilizzato nel 14% dei partecipanti. Il processo chiuso nel 1997 a causa del gran numero di abbandoni durante il primo anno di trattamento (26%). Dopo 46 mesi di follow-up ci sono stati 22 i tumori al seno nelle donne con placebo e 19 nelle donne in Tamoxifen. Anche se è stata osservata alcuna riduzione di incidenza del cancro al seno, c'è stata una tendenza per la riduzione del cancro al seno tra le donne che ricevono terapia protocollo per almeno 1 anno (19 con placebo, 11 Tamoxifen). Il piccolo numero di partecipanti insieme con il basso livello di rischio in questo gruppo in buona salute precluso una adeguata valutazione degli effetti del Tamoxifene nel ridurre l'incidenza di cancro al seno. La seconda prova, il Royal Marsden Trial (RMT) è stato segnalato come un'analisi ad interim. Il RMT fu iniziata nel 1986 come studio di fattibilità dal fatto prove su larga scala potrebbero essere montati. Il processo è stato successivamente esteso ad una prova pilota a maturare ulteriori partecipanti per valutare ulteriormente la sicurezza del Tamoxifene. Ventiquattro centosettanta-one donne sono stati inseriti tra il 1986 e il 1996; sono stati selezionati sulla base di una storia familiare di cancro al seno. HRT è stato utilizzato nel 40% dei partecipanti. In questo studio, con un 70 mesi follow-up mediano, 34 e 36 tumori al seno (8 non invasiva, 4 su ogni braccio) sono stati osservati tra le donne su Tamoxifene e placebo, rispettivamente. I pazienti in questo studio erano più giovani rispetto a quelli del NSABP P-1 prova e possono essere stati più probabilità di sviluppare ER (-) i tumori, che sono difficilmente essere ridotti in numero per la terapia con tamoxifene. Sebbene le donne sono stati selezionati sulla base della storia familiare e sono stati pensati per avere un alto rischio di cancro al seno, pochi eventi verificatisi, riducendo la potenza statistica dello studio. Questi fattori sono potenziali motivi per cui l'RMT non può aver fornito un'adeguata valutazione dell'efficacia del Tamoxifene nel ridurre l'incidenza di cancro al seno. In questi studi, sono stati osservati un aumento del numero di casi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus e cancro dell'endometrio sul Tamoxifene braccio rispetto al braccio placebo. La frequenza di eventi era coerente con i dati di sicurezza osservati nel NSABP P-1 di prova. Un singolo, incontrollata studio multicentrico di Tamoxifen 20 mg una volta al giorno è stato condotto in un gruppo eterogeneo di ragazze con sindrome di McCune-Albright e pubertà precoce si manifesta con segni fisici di sviluppo puberale, episodi di sanguinamento vaginale e / o età ossea avanzata (età ossea di almeno 12 mesi oltre età cronologica). Ventotto pazienti pediatrici femminili, di età compresa tra 2 e 10 anni, sono stati trattati per un massimo di 12 mesi. Effetto del trattamento sulla frequenza di sanguinamento vaginale, osso di età avanzamento, e il tasso di crescita lineare è stata valutata rispetto al basale prestudio. trattamento con tamoxifene è stato associato ad una riduzione del 50% nella frequenza degli episodi di sanguinamento vaginale da parte del paziente o di una relazione familiare (frequenza media annua di 3,56 episodi al basale e 1.73 episodi su-trattamento). Tra i pazienti che hanno riportato sanguinamento vaginale durante il periodo prestudio, 62% (13 su 21 pazienti) riportato alcun sanguinamento per un periodo di 6 mesi e 33% (7 su 21 pazienti) segnalato sanguinamento vaginale per la durata della prova. Non tutti i pazienti hanno migliorato il trattamento e alcuni pazienti non denunciare sanguinamento vaginale nei 6 mesi precedenti l'arruolamento mestruazioni riportati sul trattamento. la terapia con tamoxifene è risultata associata a una riduzione del tasso medio di aumento dell'età ossea. risposte individuali in materia di osso età avanzamento erano altamente eterogenee. tasso di crescita lineare è stato ridotto nel corso del trattamento Tamoxifene nella maggior parte dei pazienti (variazione media di 1,68 cm / anno rispetto al basale, il cambiamento da 7,47 cm / anno al basale a 5,79 cm / anno di studio). Questo cambiamento non è stato uniforme visto attraverso tutte le fasi di maturazione ossea; tutti gli errori di risposta registrati si sono verificati in pazienti con età osso meno di 7 anni allo screening. Il volume medio uterino aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio di un anno. non è stata stabilita una relazione causale; tuttavia, come un aumento di incidenza di adenocarcinoma endometriale e sarcoma uterino è stato notato negli adulti trattati con Tamoxifene (vedi boxed warning), ha continuato il monitoraggio dei pazienti di McCune-Albright trattati con Tamoxifene per gli effetti a lungo termine uterini è raccomandato. La sicurezza e l'efficacia del Tamoxifene per le ragazze di età compresa tra 2 e 10 anni con sindrome di McCune-Albright e pubertà precoce non sono stati studiati oltre un anno di trattamento. Non sono stati stabiliti gli effetti a lungo termine della terapia con tamoxifene nelle donne. Indicazioni e impiego di Tamoxifene Carcinoma mammario metastatico Tamoxifen citrate tablets sono efficaci nel trattamento del carcinoma mammario metastatico in uomini e donne. Nelle donne in pre-menopausa con carcinoma mammario metastatico, Tamoxifen è un'alternativa a ovariectomia o irradiazione ovarica. prove disponibili indicano che i pazienti i cui tumori sono estrogeno recettore positivo hanno maggiori probabilità di beneficiare di terapia con tamoxifene. Trattamento adiuvante del tumore al seno Tamoxifen compresse citrato sono indicati per il trattamento del cancro con linfonodi positivi al seno nelle donne in seguito totale mastectomia o mastectomia segmentale, la dissezione ascellare, e irradiazione della mammella. In alcuni studi adiuvante Tamoxifen, la maggior parte dei benefici fino ad oggi è stata nel sottogruppo con quattro o più positivi linfonodi ascellari. Tamoxifen compresse citrato sono indicati per il trattamento dei linfonodi ascellari negativi cancro al seno nelle donne dopo mastectomia totale o mastectomia segmentale, dissezione ascellare, e irradiazione della mammella. I valori del recettore degli estrogeni e progesterone possono aiutare a predire se la terapia adiuvante Tamoxifen è probabile che sia vantaggioso. Tamoxifen riduce l'insorgenza di cancro della mammella controlaterale in pazienti sottoposti a terapia adiuvante con tamoxifene per cancro al seno. Carcinoma duttale in situ (DCIS) Nelle donne con carcinoma duttale in situ, dopo l'intervento al seno e alle radiazioni, Tamoxifen compresse citrato sono indicate per ridurre il rischio di carcinoma mammario invasivo (vedi boxed warning all'inizio dell'etichetta). La decisione riguardo la terapia con tamoxifene per la riduzione dell'incidenza del cancro al seno deve essere basata su una valutazione individuale dei benefici e dei rischi della terapia con tamoxifene. I dati attuali provenienti da studi clinici supportano 5 anni di terapia adiuvante con Tamoxifene per i pazienti con cancro al seno. Riduzione del Breast Cancer Incidence in High Donne rischio compresse di tamoxifene citrato sono indicati per ridurre l'incidenza di cancro al seno nelle donne ad alto rischio di cancro al seno. Questo effetto è stato dimostrato in uno studio di 5 anni di durata con un follow-up mediano di 4,2 anni previsti. Venticinque per cento dei partecipanti ha ricevuto farmaci per 5 anni. Gli effetti a lungo termine non sono noti. In questo studio, non vi era alcun impatto del Tamoxifene sulla mortalità generale o di cancro al seno legati (vedi boxed warning all'inizio dell'etichetta). compresse di tamoxifene citrato sono indicati solo per le donne ad alto rischio. & Ldquo; alto rischio & rdquo; è definito come le donne di almeno 35 anni di età con un 5 anni il rischio di cancro al seno e ge previsto; 1,67%, come calcolato dal modello di Gail. Esempi di combinazioni di fattori che predicono un rischio 5 anni & ge; 1,67% sono: Età 35 anni o più e una delle seguenti combinazione di fattori: &Toro; Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno, 2 o biopsie più benigne, e una storia di una biopsia al seno che mostra iperplasia atipica; o & bull; Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno, e una storia personale di almeno 1 biopsia mammaria; o & bull; LCIS Età 40 anni o più e una delle seguenti combinazione di fattori: &Toro; Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno, 2 o biopsie più benigne, età al primo parto in diretta 25 anni o più, e l'età al menarca 11 o più giovani; o & bull; Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno, e l'età al primo parto in diretta 19 o più giovani; o & bull; Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno, e una storia personale di una biopsia al seno che mostra iperplasia atipica. Età 45 o più anziani e una delle seguenti combinazione di fattori: &Toro; Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno e l'età al primo parto in diretta 24 o più giovani; o & bull; Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno con una storia personale di una biopsia mammaria benigna, l'età al menarca 11 o meno e l'età al primo parto in diretta di 20 o più. Età 50 anni o più e una delle seguenti combinazione di fattori: &Toro; Almeno 2 parenti di primo grado con una storia di cancro al seno; o & bull; Storia di biopsia al seno 1 che mostra iperplasia atipica, e l'età al primo parto in diretta di 30 o più anziani e l'età al menarca 11 o meno; o & bull; Storia di almeno 2 biopsie al seno con una storia di iperplasia atipica, e l'età al primo parto in diretta di 30 o più. Età 55 anni o più e una delle seguenti combinazione di fattori: &Toro; Un parente di primo grado con una storia di cancro al seno con una storia personale di una biopsia mammaria benigna, e l'età al menarca 11 o meno; o & bull; Storia di almeno 2 biopsie al seno con una storia di iperplasia atipica, e l'età al primo parto in diretta di 20 o più anziani. Età 60 anni o più e: &Toro; Cinque anni di predetto rischio di cancro al seno & ge; 1,67%, come calcolato dal modello di Gail. Per le donne i cui fattori di rischio non sono descritti negli esempi precedenti, il modello di Gail è necessario stimare il rischio assoluto di cancro al seno. Controindicazioni Avvertenze Alcuni dei tumori uterini (carcinoma endometriale o sarcoma uterino) sono stati fatali. altri tumori Effetti sugli occhi Gravidanza categoria D Tamoxifene può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Ci sono stati un piccolo numero di segnalazioni di sanguinamento vaginale, aborti spontanei, difetti di nascita, e morti fetali in donne in gravidanza. Riduzione del Breast Cancer Incidence in High Donne rischio Gravidanza categoria D Precauzioni Generale La leucopenia è stata osservata, a volte in associazione con anemia e / o trombocitopenia. questo a volte può essere grave. Informazioni per i pazienti Il testo completo della Medication Guide è ristampato alla fine di questo documento. Riduzione del Breast Cancer Incidence in High Donne rischio Test di laboratorio Periodici conta completa del sangue, tra cui conta piastrinica, e test di funzionalità epatica periodici devono essere ottenuti. Interazioni farmacologiche Tamoxifene ha ridotto le concentrazioni plasmatiche letrozolo del 37%. Induzione del metabolismo mediato dal CYP3A4 è considerato il meccanismo con cui si verificano tali riduzioni; altri agenti CYP3A4 inducono non sono state studiate per confermare questo effetto. Tuttavia, il significato clinico di questo dato non è nota. Questi aumenti non sono stati accompagnati da ipertiroidismo clinico. Carcinogenesi mutagenesi Compromissione della fertilità Gravidanza gravidanza categoria D Le madri che allattano Il tamoxifene è stato segnalato per inibire la lattazione. uso pediatrico Usa Geriatric Reazioni avverse Carcinoma mammario metastatico Cancro al seno maschile Breast Cancer adiuvante Questo braccio di trattamento è stato interrotto dal processo. &pugnale; &Pugnale; &pugnale; &pugnale; &Pugnale; &setta; Carcinoma duttale in situ (DCIS) Riduzione del Breast Cancer Incidence in High Donne rischio I pazienti pediatrici Il volume medio uterino aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio di un anno. non è stata stabilita una relazione causale; L'esperienza post-marketing sovradosaggio I dosaggi superiori a 20 mg al giorno deve essere somministrato in dosi separate (mattino e sera). I risultati dello studio B-14 suggeriscono che la prosecuzione della terapia oltre i cinque anni non fornisce ulteriori benefici (vedi FARMACOLOGIA CLINICA). Non c'era alcuna indicazione che dosaggi superiori a 20 mg al giorno erano più efficaci. Carcinoma duttale in situ (DCIS) Riduzione del Breast Cancer Incidence in High Donne rischio Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Prodotto in Israele: TEVA PHARMACEUTICAL IND. LTD. Gerusalemme, 9777402, Israele Greenville, NC 27834 Medication Guide E 'importante leggere le informazioni che si ottiene ogni volta che si ottiene di più la medicina. Ci può essere qualcosa di nuovo. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Alcuni di questi effetti collaterali può causare la morte. In uno studio, le donne che avevano ancora il loro utero: &Toro; &Toro; Non sappiamo ciò che questo rischio sarà per qualsiasi donna. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Ictus. &Toro; Per un elenco completo, si rivolga al medico o al farmacista. &Toro; &Toro; Sta allattando. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; I farmaci sono talvolta prescritti per scopi diversi da quelli elencati nella guida di medicinali. Ingredienti. è un marchio registrato di Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Questo farmaco guida è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration. Prodotto in Israele: TEVA PHARMACEUTICAL IND. LTD. Gerusalemme, 9777402, Israele Greenville, NC 27834
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